Inibição do VEGF pelo bevacizumabe na regeneração hepática: estudo em ratos
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Resumo
Introdução: extensas ressecções e transplantes de partes do fígado são possíveis, graças à sua capacidade regenerativa que é dependente da ativação do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) o qual também regula angiogênese. O bevacizumabe (BV), anticorpo monoclonal inibidor do VEGF é neoadjuvante amplamente utilizado no tratamento de cânceres restringindo a densidade microvascular, podendo causar efeitos indesejáveis na cicatrização pós-operatória e na regeneração hepática.
Objetivo: Avaliar a regeneração hepática, pós-hepatectomia a 70%, sob ação de 1 dose (5 mg/kg) de BV em modelo experimental murino, durante 15 dias.
Método: Utilizaram-se 32 ratos Wistar submetidos à hepatectomia parcial (HP), separados em 2 grupos conforme o tratamento controle (C) tratados com solução fisiológica e BV tratados com bevacizumabe, subdivididos conforme o tempo de observação (48 h e 15 dias). Os efeitos dele na regeneração hepática foram avaliados nas avaliações ponderais e função hepática. No fígado remanescente avaliaram-se atividade mitótica, densidade microvascular (angiogênese), proliferação nuclear, histopatologia para investigar fibrose, edema e congestão.
Resultado: No 15º dia e tratamento com BV, não ocorreram diferenças nas avaliações ponderais, na função hepática e nos índices mitóticos. Porém, houve diminuição na viabilidade celular, densidade microvascular e piora na ocorrência de alterações histopatológicas como fibrose, edema e congestão hepáticas.
Conclusão: A dose única de bevacizumabe não causou ao 15º dia alterações ponderais, bioquímicas séricas e dos índices mitóticos. Contudo induziu diminuição da densidade microvascular, viabilidade celular e alterações histopatológicas hepáticas como edema, congestão e fibrose.
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Referências
Bilchik AJ, Hecht JR. Perioperative risks of bevacizumab and other biologic agents for hepatectomy: theoretical or evidence based? J Clin Oncol. 2008;26(11):1786-8. https://doi.org/10.1200/jco.2007.15.6380
Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med. 1995;1(1):27-31. https://doi.org/10.1038/nm0195-27
Millet G, Truant S, Leteurtre E, Hebbar M, Zerbib P, Huet G, et al. Volumetric analysis of remnant liver regeneration after major hepatectomy in bevacizumab-treated patients: a case-matched study in 82 patients. Ann Surg. 2012;256(5):755-61. https://doi.org/10.1097/sla.0b013e31827381ca
Dupre A, Paradisi A, Langonnet S, Gandini A, Mehlen P, Rivoire M. Bevacizumab impairs hepatocyte proliferation after partial hepatectomy in a rabbit model. Anticancer Res. 2012;32(12):5193-200.
Martins PNA, Theruvath TP, Neuhaus P. Rodent models of partial hepatectomies. Liver Int. 2008;28(1):3-11. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2007.01628.x
Molgaard HV, Spurr NK, Greaves MF. The hemopoietic stem cell antigen CD34 is encoded by a gene located on chromosome 1. Leukemia. 1989;3(11):773-6.
Quaresma AB, D'Acampora AJ, Tramonte R, Farias DC, Slomsky JF. Histological study of the liver and biochemistry of the blood of Wistar rats following ligature of right hepatic duct. Acta Cir Bras. 2007;22(1):68-78. https://doi.org/10.1590/s0102-86502007000100013
Godoy JL, Matias JEF, Coelho JCU. Regeneração hepática: O mito de Prometeu revisado. J Bras Transpl. 2006;9:535-9.
Clavien P. Liver regeneration: a spotlight on the novel role of platelets and serotonin. Swiss Med Wkly. 2008;138(25-26):361-70. https://doi.org/10.4414/smw.2008.12231
Hubert C, Dahrenmoller C, Marique L, Jabbour N, Gianello P, Leclercq I. Hepatic regeneration in a rat model is impaired by chemotherapy agents used in metastatic colorectal cancer. EJSO. 2015;41:1471-8. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2015.08.152
Nakamura T, Hironori K, Iwamoto H, Tsutsumi V, Imamura Y, Naitou M, et al. Ex vivo expansion of circulating CD34+ cells enhances the regenerative effect on rat liver cirrhosis. Mol Ther Methods Clin Dev. 2016;3:16025. https://doi.org/10.1038/mtm.2016.25
Mao SA, Glorioso JM, Scott LN. Liver regeneration. Transl Res. 2014;163(4):352-62. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2014.01.005
Amarapurkar AD, Vibhav KV. Angiogenesis in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Indian J Pathol Microbiol. 2008;51(3):323-8. https://doi.org/10.4103/0377-4929.42504
Gaglio PJ, Liu H, Dash S, Cheng S, Dunne B, Ratterree M, et al. Liver regeneration investigated in a non-human primate model (Macaca mulatta). J Hepatol. 2002;37(5):625-32. https://doi.org/10.1016/s0168-8278(02)00262-3
Assy N, Spira G, Paizi M, Shenkar L, Kraizer Y, Cohen T, et al. Effect of vascular endothelial growth factor on hepatic regenerative activity following partial hepatectomy in rats. J Hepatol. 1999;30:911-5. https://doi.org/10.1016/s0168-8278(99)80147-0
Hashimoto M, Sanjo K. Functional capacity of the liver after two-thirds partial hepatectomy in the rat. Surgery. 1997;121(6):690-7. https://doi.org/10.1016/s0039-6060(97)90058-1
Silva RM, Malafaia O, Torres OJM, Czeczko NG, Marinho-Junior CH, Kozlowski RK. Evaluation of liver regeneration diet supplemented with omega-3 fatty acids: experimental study in rats. Rev Col Bras Cir. 2015;42(6):393-8. https://doi.org/10.1590/0100-69912015006008
Wu X, Cai B, Su Z, Li Y, Xu J, Deng R, et al. Aspartate transaminase to platelet ratio index and gamma-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio outweigh fibrosis index based on four factors and red cell distribution width-platelet ratio in diagnosing liver fibrosis and inflammation in chronic hepatitis B. J Clin Lab Anal. 2018;32:1-8. https://doi.org/10.1002/jcla.22341
Petroianu A, Esquerdo CRM, Barbosa AJA, Alberti LR. Regeneração hepática induzida por ressecção segmentar do fígado, em rato. Rev Col Bras Cir. 2004;31(1):10-4. https://doi.org/10.1590/S0100-69912004000100003
Derbala M, Elbadri ME, Amer AM, Alkaabi S, Sultan H, Kamel YM, et al. Aspartate transaminase to platelet ratio index in hepatitis C virus and Schistosomiasis coinfection. World J Gastroenterol. 2015;21(46):13132-9. https://doi.org/10.3748%2Fwjg.v21.i46.13132
Zhang Z, Wang G, Kang K, Wu G, Wang P. The diagnostic accuracy and clinical utility of three noninvasive models for predicting liver fibrosis in patients with HBV infection. PLoS One. 2016;11(4):e0152757. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0152757
Murata S, Matsuo R, Ikeda O, Myronovych A, Watanabe M, Hisakura K, et al. Platelets promote liver regeneration under conditions of kupffer cell depletion after hepatectomy in mice. World J Surg. 2008;32:1088-96. https://doi.org/10.1007/s00268-008-9493-0
Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther DJ, Tian Y, Jochum W, et al. Platelet-derived serotonin mediates liver regeneration. Science. 2006;312:104-7. https://doi.org/10.1126/science.1123842
Wai C, Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marrero JA, Conjeevaram HS, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003;38(2):518-26. https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50346
Rundhaug JE. Matrix metalloproteinases and angiogenesis. J Cell Mol Med. 2005;9(2):267-85. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2005.tb00355.x