Explorando a inibição da bace: uma revisão sistemática dos potenciais tratamentos para a doença de Alzheimer
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Resumo
Introdução: A doença de Alzheimer (DA) é uma condição neurodegenerativa progressiva, caracterizada pelo acúmulo de placas de β-amiloide e emaranhados neurofibrilares. A inibição da enzima BACE1 (β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) tem sido proposta como uma estratégia terapêutica para reduzir a produção de β-amiloide e retardar a progressão da doença. No entanto, os ensaios clínicos com inibidores da BACE1 têm produzido resultados conflitantes quanto à sua eficácia e segurança.
Objetivo: Avaliar a eficácia e segurança dos inibidores da BACE1 na Doença de Alzheimer, sintetizando os principais achados clínicos e biomarcadores em ensaios clínicos randomizados.
Método: Esta revisão sistemática seguiu as diretrizes PRISMA 2020. A busca foi realizada nas bases de dados PubMed e Cochrane Library, utilizando descritores como "BACE inhibitor", "Alzheimer", "Beta-secretase" e "Amyloid beta". Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que avaliaram a eficácia e segurança dos inibidores da BACE1 em pacientes com DA leve a moderada.
Resultado: A análise de 15 estudos selecionados revelou que os inibidores da BACE1 reduzem significativamente os níveis de β-amiloide no líquido cefalorraquidiano e plasma. No entanto, não demonstraram eficácia na desaceleração do declínio cognitivo, e alguns estudos relataram piora funcional nos pacientes tratados. Eventos adversos incluíram sintomas neuropsiquiátricos, distúrbios do sono, perda volumétrica cerebral e aumento da incidência de efeitos adversos graves, levando à interrupção de diversos ensaios clínicos.
Conclusão: Apesar da capacidade dos inibidores da BACE1 de reduzir biomarcadores amiloides, a ausência de benefícios cognitivos e os riscos associados à sua administração questionam sua viabilidade como estratégia terapêutica para a DA.
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Referências
Alexander R, Budd Haeberlein S, Rosen L, Russell M, Kugler A, Cebers G, et al. AZD3293 a novel BACE1 inhibitor: pharmacokinetics and effects on plasma and CSF a-beta peptides following multiple-dose administration in Alzheimer’s disease patients. Neurodegener Dis. 2015;15:702.
Coric V, van Dyck CH, Salloway S, Andreasen N, Brody M, Richter RW, et al. Safety and tolerability of the γ-secretase inhibitor avagacestat in a phase 2 study of mild to moderate Alzheimer disease. Arch Neurol. 2012;69(11):1430–40. https://doi.org/10.1001/archneurol.2012.2194
Egan MF, Kost J, Tariot PN, Aisen PS, Cummings JL, Vellas B, et al. Randomized trial of verubecestat for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2018;378(18):1691–1703. https://doi.org/10.1056/nejmoa1706441
Egan MF, Mukai Y, Voss T, Kost J, Stone J, Furtek C, et al. Further analyses of the safety of verubecestat in the phase 3 EPOCH trial of mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2019;11(1):68. https://doi.org/10.1186/s13195-019-0520-1
Egan M, Voss T, Mo Y, Mukai Y, Furtek C, Kost J, et al. Bace inhibitor verubecestat (MK-8931): baseline characteristics for participants enrolled in the phase II/III epoch Alzheimer’s disease trial. Alzheimers Dement. 2016;12(7):P1183. http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2016.07.126
Fleisher AS, Raman R, Siemers ER, Becerra L, Clark CM, Dean RA, et al. Phase 2 safety trial targeting amyloid beta production with a gamma-secretase inhibitor in Alzheimer disease. Arch Neurol. 2008;65(8):1031–8. https://doi.org/10.1001/archneur.65.8.1031
Kennedy ME, Sur C, Kost J, Post D, Furtek C, Stromswold J, et al. Neural injury biomarker profiles from the epoch phase 3 trial of verubecestat in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease. J Prev Alzheimers Dis. 2019;6:S102‐3. http://dx.doi.org/10.14283/jpad.2019.4
Lo AC, Evans CD, Mancini M, Wang H, Shcherbinin S, Lu M, et al. Phase II (NAVIGATE-AD study) results of LY3202626 effects on patients with mild Alzheimer’s disease dementia. J Alzheimers Dis Rep. 2021;5(1):321‐36. https://doi.org/10.3233/adr-210296
Lopez Lopez C, Tariot PN, Caputo A, Langbaum JB, Liu F, Riviere ME, et al. The Alzheimer’s prevention initiative generation program: study design of two randomized controlled trials for individuals at risk for clinical onset of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement Transl Res Clin Interv. 2019;5:216‐227. https://doi.org/10.1016/j.trci.2019.02.005
Lynch SY, Kaplow J, Zhao J, Dhadda S, Luthman J, Albala B. Elenbecestat, E2609, a BACE inhibitor: results from a phase-2 study in subjects with mild cognitive impairment and mild-to-moderate dementia due to Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018;14(7):P1623. http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2018.07.213
May PC, Willis BA, Lowe SL, Dean RA, Monk SA, Cocke PJ, et al. The potent BACE1 inhibitor LY2886721 elicits robust central Aβ pharmacodynamic responses in mice, dogs, and humans. J Neurosci. 2015;35(3):1199–210. https://doi.org/10.1523/jneurosci.4129-14.2015
Streffer J, Borjesson-Hanson A, van Broeck B, Smekens P, Timmers M, Tesseur I, et al. Pharmacodynamics of the oral BACE inhibitor JNJ-54861911 in early Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2016;12(7):P199‐P200. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.06.350
Wessels AM, Lines C, Stern RA, Kost J, Voss T, Mozley LH, et al. Cognitive outcomes in trials of two BACE inhibitors in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2020;16(11):1483–92. https://doi.org/10.1002/alz.12164
Bazzari FH, Bazzari AH. BACE1 inhibitors for Alzheimer's disease: the past, present and any future? Molecules. 2022;27(24):8823. https://doi.org/10.3390/molecules27248823
Yan R, Vassar R. Targeting the β secretase BACE1 for Alzheimer's disease therapy. Lancet Neurol. 2014;13(3):319–29. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(13)70276-x